用于研究蛋白质-蛋白质相互作用的体内方法分类
有许多方法可用于研究蛋白质-蛋白质相互作用的体内方法。 如果重点是相互作用的检测和定量，则可以使用相应方法使用的报告系统的属性进行分类。
此处介绍的所有方法均基于由两部分组成的报告程序系统。 第一部分与一种目标蛋白质（有时称为“诱饵”蛋白质）相连，第二部分是另一种目标蛋白质（有时称为“猎物”蛋白质）。 当两种蛋白质相互作用时，报告系统的两个部分就会接近并具有明显可检测的作用。 如果存在目标蛋白质，目的是“寻找”相互作用的伴侣，则通常使用术语“诱饵”和“猎物”。 在许多情况下，双方都是已知的，目标是更详细地研究这种相互作用（例如，其调控）。
Xing等人在2016年对以下方法进行了更详细的讨论。
根据报告系统功能的方法
一个重要的区别是，报告系统的两个部分是否能够自行充分发挥作用。
蛋白质片段互补分析(PCA)
在蛋白质片段互补分析（PCA）中，报告基因是已被切割成两个片段的单个蛋白质。 片段本身没有功能，但是当两个片段彼此接近时，蛋白质可以自我重构，从而恢复其功能。 例如，在分开的萤光素酶互补分析中，萤光素酶分子被分成两个片段，两个都不能产生光，但是如果两个片段足够靠近，则萤光素酶就会重新构成并可以再次产生光。 PCA方法的例子是分裂的泛素系统和分裂的荧光素酶互补分析。
双杂交分析
在双杂交分析中，报告系统的每个部分都是功能齐全的蛋白质或蛋白质结构域，但是当两个部分足够靠近时，就会产生特定和可测量的作用。 例如，在酵母双杂交分析中，与目标蛋白质之一相连的DNA结合结构域和与另一蛋白质相连的反式激活结构域都是独立稳定和起作用的，如果它们彼此靠近，报告基因表达 。 同样，在FRET分析中使用的两种荧光蛋白都是荧光蛋白，但受体蛋白仅在目标蛋白之间存在相互作用时才会发光。
根据检测到的信号的方法
另一个重要的分类是由报告基因生成的信号类型，用于检测相互作用。 这会影响检测所需的仪器、定量结果的准确性和通量。
基于基因表达的方法
在这种类型的方法中，如果两种目的蛋白能相互作用，则DNA结合结构域和反式激活结构域的组合将驱动报告基因的表达。 报告基因通常具有两种可能的类型：原生型标记（例如HIS3或ADE2），可在耗尽的生长培养基上存活，或生色酶（例如ß-半乳糖苷酶），可用于通过菌落的蓝色/白色进行选择。 酵母双杂交测定法和分裂泛素系统（见下文）均基于基因表达。
这种类型的报告基因类型不能跟随相互作用的动态变化，只能通过使用生色酶的吸收来定量。 通过将两种单倍体杂交混合在一起，这些报告基因可用于评估大量的二元相互作用，这些单倍体交配类型已经用不同的目的蛋白质组进行了转化。 这对于蛋白质-蛋白质相互作用的大规模筛选非常有用。
在此方法的经典版本中，转录激活因子GAL4的N端DNA结合结构域与一种目标蛋白质结合，而C端反式激活结构域与另一种蛋白质结合。 当两种蛋白质相互作用时，它们的缔合产生嵌合的转录因子，该因子激活上游激活序列GAL1下游的基因表达（Fields and Song 1989）。 已经成功建立了进一步的分裂探针。 酵母双杂交测定法易于执行，但只能用于研究具有核定位的蛋白质之间的相互作用。
这个系统在概念上与酵母双杂交系统相似，而且同样容易实现。然而，它有一个额外的优势，即它可以应用于几乎任何蛋白质，而不仅仅是核蛋白。如上所述，分裂泛素系统是一种PCA：蛋白质泛素被分裂成两个无功能的片段，每个片段与感兴趣的蛋白质对的一个成员融合。当这两个片段相互作用时，泛素重新组合并变得有功能。这促进了通过泛素特异性蛋白酶的裂解。在经典版本中，这种裂解导致了转录因子的释放，然后激活了报告基因的表达。